شرکت های Neurogene و Taysha | رقابت فشرده دو ژن‌درمانی پیشگام برای کسب نخستین مجوز درمان سندرم رت در سال ۲۰۲۷

بیماران مبتلا به سندرم Rett در طول تاریخ گزینه‌های درمانی اندکی داشته‌اند، اما سال ۲۰۲۷ می‌تواند این وضعیت را تغییر دهد. دو ژن‌درمانی با داده‌های قوی که نشان می‌دهد می‌توانند مسیر این اختلال نادر عصبی-رشدی را تغییر دهند، در آستانه ورود به FDA هستند. هرچند کارشناسان در استفاده از واژه «درمان قطعی» احتیاط می‌کنند، هیجان موجود محسوس است. مونیکا کونرادس، بنیان‌گذار و مدیرعامل بنیاد تحقیقات سندرم Rett (RSRT) که پیش‌تر به تأمین مالی علم دانشگاهی پشت نامزدهای درمانی Taysha و Neurogene کمک کرده بود، ابراز امیدواری کرد که درمان نهایی Rett بتواند روایتی مشابه ژن‌درمانی Zolgensma شرکت Novartis برای آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) بنویسد. کونرادس گفت: «امید من این است که چیزی چنان چشمگیر باشد که به وضعیتی مانند Zolgensma برسیم؛ جایی که کودکانی که پیش‌تر تا دو سالگی می‌مردند، اکنون درس باله می‌گیرند. برای درک اینکه آن تحول واقعاً بزرگ بود، نیازی به آمار پیچیده نیست.» بر اساس اعلام Novartis در زمان تأیید، Zolgensma در سال ۲۰۱۹ به‌عنوان نخستین ژن‌درمانی برای SMA از سوی FDA مجوز گرفت؛ پس از آنکه نوزادان در کارآزمایی فاز ۱ START شرکت Novartis به نقاط عطف حرکتی‌ای دست یافتند که هرگز در تاریخ طبیعی این بیماری دیده نشده بود. سندرم Rett یک اختلال ژنتیکی عصبی-رشدی است که عمدتاً دختران و زنان را درگیر می‌کند و به‌مرور زمان باعث از دست رفتن مهارت‌های حرکتی و گفتاری می‌شود. به گفته تحلیلگران BMO Capital Markets، در این حوزه اکنون یک «مسابقه دو اسبه» برای رساندن ژن‌درمانی به بازار در جریان است و نامزدهای درمانی Neurogene و Taysha Gene Therapies هر دو در مرحله پایانی توسعه قرار دارند. Taysha در ماه اوت اعلام کرد که دوزدهی داروی TSHA-102 را در ۱۷ دختر در کارآزمایی محوری REVEAL به پایان رسانده است؛ کارآزمایی‌ای که می‌تواند از ارسال پرونده تنظیمی در نیمه اول سال ۲۰۲۷ پشتیبانی کند. Neurogene نیز به همین ترتیب دوزدهی ژن‌درمانی خود با نام NGN-401 را در کارآزمایی ثبت‌نامی Embolden کامل کرده و انتظار می‌رود داده‌های آن در نیمه دوم ۲۰۲۷ منتشر شود. بر اساس بیانیه مطبوعاتی ماه ژوئن، این شرکت ۲۵ بیمار زن سه سال و بالاتر را در این کارآزمایی فاز ۳ دوز داده است. کارآزمایی‌های هر دو شرکت اثربخشی بلندمدت را در کارآزمایی‌های اولیه در حال انجام نشان داده‌اند؛ درمان‌های یک‌باره به نرخ پاسخ ۱۰۰ درصدی منجر شده‌اند، یعنی هر بیمار به بیش از یک نقطه عطف رشدی دست یافته است. برای بیماران و مراقبان در جامعه Rett، این پیشرفت نشانه دوره‌ای امیدوارکننده‌تر پس از سال‌ها درمان محدود است. کونرادس مادر چلسی، زن ۳۰ ساله‌ای است که با سندرم Rett زندگی می‌کند و هرگز به‌طور مستقل راه نرفته است. او شاهد عمری دارودرمانی علامتی برای دخترش بوده و می‌بیند که این رویکرد به‌تدریج جای خود را به امکان درمان‌های ژنتیکی ریشه‌ای می‌دهد. کونرادس به BioSpace گفت: «سخت است تصور کنیم یک داروی [مولکول کوچک] که روی مسیر خاصی اثر می‌گذارد، تأثیر چشمگیری بر سندرم Rett داشته باشد، اما اگر بتوانیم به نوعی علت ریشه‌ای بیماری را هدف بگیریم، علائم باید از بین بروند.» او افزود: «برای این شرکت‌ها بسیار مهم بود که این برنامه‌ها را به‌عنوان نخستین داروهای ژنتیکی وارد کارآزمایی‌های بالینی کنند» و این موضوع امید و هیجان زیادی به این حوزه آورد. با نزدیک شدن Taysha و Neurogene به درگاه مراجع تنظیمی با ژن‌درمانی‌های خود، کارشناسان و مراقبان با دقت نظاره می‌کنند که آیا هر دو جایگاهی در چشم‌انداز درمان سندرم Rett خواهند یافت یا نه؛ به‌ویژه با تمرکز بر ایمنی و اثربخشی بلندمدت. سندرم Rett که نخستین بار در دهه ۱۹۶۰ توسط پزشک اتریشی آندریاس رت توصیف شد، تا چند سال پیش هیچ درمان تأییدشده رسمی نداشت. در مارس ۲۰۲۳، شرکت Acadia Pharmaceuticals مجوز تنظیمی داروی Daybue (trofinetide) را برای بیماران دو سال و بالاتر دریافت کرد؛ پس از آنکه این داروی خوراکی مولکول کوچک در مطالعه فاز ۳ Lavender علائم Rett را در مقایسه با دارونما به‌طور معناداری بهبود داد. در نشانه‌ای از دشواری ارزیابی عینی پیامدها در بیماری‌های عصبی، Daybue با برخی جنجال‌ها درباره اثربخشی خود در دنیای واقعی وارد بازار شد. در یک برگه اطلاعاتی که رهبران RSRT از جمله کونرادس نوشتند، این سازمان اعلام کرد ۶۱ درصد بیماران مصرف‌کننده Daybue بهبود نیافتند و تنها ۱۳ درصد «بسیار بهبودیافته» ارزیابی شدند. بر اساس یافته‌های RSRT، کارآزمایی‌های Lavender و Lilac-1 برچسب‌باز فاقد داده درباره علائم مشخص بودند و عوارض جانبی مانند اسهال و استفراغ بسیاری از بیماران را درگیر کرد. خود Acadia گزارش داد اسهال در ۸۲ درصد بیماران تحت درمان با Daybue در مقابل ۲۰ درصد گروه دارونما و استفراغ در ۲۹ درصد گروه Daybue در مقابل ۱۲ درصد گروه دارونما رخ داد. به دلیل چالش‌هایی که پیامدهای ذهنی ایجاد می‌کنند، کونرادس به ژن‌درمانی به‌عنوان لحظه‌ای بالقوه تغییردهنده بازی نگاه می‌کند و در این مسیر از Zolgensma الگو می‌گیرد؛ با این امید که داده‌ها به شکلی عینی‌تر خودشان سخن بگویند. سوکومار ناگندران، رئیس بخش تحقیق و توسعه Taysha، به BioSpace گفت هرچند سندرم Rett به‌عنوان یک اختلال عصبی-رشدی طبقه‌بندی شده است، شاید تعریف دقیق‌تر آن «اختلال شبکه عصبی» باشد، به دلیل اثرات گسترده ژن مرکزی آن یعنی MECP2. ناگندران گفت: «MECP2 از نظر غایت‌شناختی ژنی بسیار کهن است و اساساً نقش رهبر ارکستر را بازی می‌کند و تا ۴۰۰۰ ژن را در سیستم عصبی مرکزی و سایر نقاط بدن کنترل می‌کند. آن رهبر ارکستر، یعنی ژن MECP2، در بیماران مبتلا به سندرم Rett به خواب رفته است و ارکستر نمی‌داند چه کند؛ اما اگر رهبر بیدار شود، موسیقی آغاز می‌شود.» ناگندران که در زمان توسعه Zolgensma مدیر ارشد پزشکی AveXis — امروز Novartis Gene Therapies — بود، به شباهت‌های آن محصول با TSHA-102 اشاره کرد، به‌ویژه از این نظر که هر دو درمان‌های یک‌باره هستند. او گفت: «این برنامه می‌تواند گزینه درمانی بسیار مفیدی برای بیماران مبتلا به سندرم Rett باشد و اگر چنین شود، می‌تواند چشم‌انداز تنظیمی را دگرگون کند» و به اولویت یافتن مقایسه‌گرهای تک‌بازویی منجر شود. این می‌تواند شامل گروه‌های شاهد تاریخ طبیعی و مقایسه با خط پایه خود بیمار — همان‌گونه که در کارآزمایی REVEAL شرکت Taysha انجام می‌شود — باشد تا پیشرفت فردی بیمار نشان داده شود. این کار تضمین می‌کند نتایج کارآزمایی به اثرات دارونما آلوده نشود و برخی چالش‌های عینیت در این حوزه پشت سر گذاشته شود. TSHA-102 به داخل نخاع تزریق می‌شود و تحلیلگران BMO می‌گویند در صورت تأیید، این روش می‌تواند مزیت معناداری برای پذیرش آینده ایجاد کند، زیرا «سهولت تجویز و در دسترس بودن رایج در جامعه» آن در مقایسه با درمان Neurogene که مستقیماً به مغز تزریق می‌شود، بیشتر است. هرچند Taysha و Neurogene در مسابقه رساندن نخستین ژن‌درمانی به بیماران Rett شانه‌به‌شانه پیش می‌روند، Neurogene کوه بلندتری برای فتح داشته است، به‌ویژه از نظر ایمنی. این شرکت دوز بالاتر NGN-401 را پس از مرگ یک بیمار در کارآزمایی فاز ۱/۲ خود کنار گذاشت. این مرگ به ویروس آدنو-همراه (AAV) که برای انتقال مواد ژنتیکی استفاده می‌شد نسبت داده شد. ریچل مک‌مین، مدیرعامل Neurogene، به BioSpace گفت این شرکت سپس یک پروتکل نشانگر زیستی طراحی کرد تا از بروز سیگنال‌های ایمنی بیشتر جلوگیری کند و در همان حال دوزهای اثربخش را دنبال کند. مک‌مین گفت: «در بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی، ما در جایگاهی نیستیم که استفاده از واژه "درمان قطعی" را به‌هیچ‌وجه مسئولانه بدانیم، هرچند آنچه می‌بینیم نشانه‌های بسیار امیدبخش بهبود است. پیشرفت در نقاط عطف رشدی به‌شدت از تاریخ طبیعی بیماری فاصله دارد و این وعده وجود دارد، اما برای نزدیک شدن به آنچه من و شما واقعاً درمان قطعی می‌دانیم، به نوآوری فناورانه نیاز است.» او ادامه داد: «این دختران در پیگیری‌های طولانی‌مدت دختران کوچک متفاوت و چشمگیری به نظر می‌رسند، اما این به معنای آن نیست که به دانشگاه خواهند رفت.»