ریکن | ساخت داروی ضدسرطان از مونوکسید کربن خود تومور

اگر بتوانیم از محصول جانبی خودِ سرطان برای ساخت داروهایی استفاده کنیم که سلول‌های تومور را از درون نابود می‌کنند، چه؟ این دقیقاً کاری است که کاتسونوری تاناکا و تیمش در مؤسسه پژوهشی پیشگام ریکن (RIKEN Pioneering Research Institute یا PRI) در ژاپن انجام داده‌اند. این مطالعه اثبات مفهوم (proof-of-concept) که در نشریه Nature Communications منتشر شده، توصیف می‌کند چگونه یک ترکیب طراحی‌شده به‌صورت مصنوعی از مونوکسید کربن مازاد تولیدشده در سلول‌های تومور برای آغاز تولید داروهای ضدسرطان در داخل خود سلول‌ها استفاده می‌کند. روش‌های درمانی مبتنی بر این فناوری ایده‌آل خواهند بود، زیرا تومورها را به‌طور انتخابی هدف می‌گیرند و به سلول‌های سالم آسیب نمی‌رسانند. برای اینکه درمان سرطان بیشترین اثربخشی را داشته باشد، باید سرطان را بدون ایجاد عوارض جانبی زیان‌بار از بین ببرد. در شیمی‌درمانی‌های سنتی، عوارض جانبی ممکن است در نهایت به‌اندازه خود سرطان زیان‌بار باشند. تاناکا و پژوهشگران هم‌فکر او می‌کوشند با ابداع فناوری‌های جدیدی که تومورها را به‌طور انتخابی هدف می‌گیرند، درمان‌ها را بهبود دهند. در ریکن، هدف تاناکا این نیست که داروهای کشنده سرطان را به بدن تزریق کند؛ او در نهایت می‌خواهد ترکیبات بی‌ضرر را به بیمار تزریق کند که پس از برداشت توسط سلول‌های سرطانی، همان‌جا به دارو تبدیل شوند. بیشتر ما مونوکسید کربن را به‌عنوان گازی سمی می‌شناسیم که معمولاً از سوختن بنزین در موتور خودرو تولید می‌شود. پژوهش‌های اخیر نشان داده‌اند بسیاری از انواع سلول‌های سرطانی هم این گاز را تولید می‌کنند. این مونوکسید کربن را به نوعی نشانگر زیستی سرطان تبدیل می‌کند، اما تنها در صورتی که قابل تشخیص باشد. در آزمایش‌های تازه منتشرشده، دانشمندان آزمایشگاه شیمی مصنوعی زیست‌کارکردی در PRI ریکن سامانه‌ای را آزمودند که یک کاتالیزور فلزی را به داخل سلول می‌برد و سپس از آن و مونوکسید کربن مازاد برای ساخت یک ترکیب زیست‌فعال سمی استفاده می‌کند. چون سلول‌های سرطانی مونوکسید کربن مازاد دارند و سلول‌های سالم ندارند، تنها سلول‌های سرطانی در معرض داروی سیتوتوکسیک قرار می‌گیرند. تیم روی مونوکسید کربن تمرکز کرد، زیرا کمپلکس‌های آلی-فلزی به نام پالاداسایکل‌ها (palladacycles) می‌توانند از آن برای ساخت ترکیب آلی فن‌آنتریدینون (phenanthridinone) استفاده کنند. چندین مشتق فن‌آنتریدینون سیتوتوکسیک هستند، یعنی سلول‌ها را می‌کشند، و پیش‌تر در داروهای ضدسرطان به کار رفته‌اند. اما صرف قرار دادن پالاداسایکل در داخل سلول تومور کاری نمی‌کند، زیرا کاتالیزور فلزی مرکزی به‌سرعت توسط مولکول‌های ویژه‌ای درون سلول‌ها مانند گلوتاتیون از بین می‌رود. برای غلبه بر این مشکل، تاناکا به تخصص منحصربه‌فرد آزمایشگاهش روی آورد: واکنش‌های کاتالیزشده با فلز در محیط زنده (in vivo). با تکیه بر مطالعات پیشین خود، آن‌ها پالاداسایکل را درون آلبومین، پروتئین رایج در خون، قرار دادند. کمپلکس آلبومین-پالاداسایکل می‌تواند به‌طور ایمن در خون حرکت کند و وقتی وارد سلول می‌شود، کاتالیزور فلزی پالادیوم محافظت می‌شود. دستاورد اصلی این مطالعه این بود که پس از فرستادن کمپلکس آلبومین-پالاداسایکل به سلول‌های سرطانی، آلبومین توانست کاتالیزور پالادیوم را از گلوتاتیون محافظت کند. این اجازه داد کاتالیزور فعال بماند و مونوکسید کربن مازاد درون سلول‌های سرطانی برای تولید دارو به کار رود؛ دارویی که سپس آزاد شد تا سلول‌های سرطانی را از درون بکشد. پژوهشگران این سامانه را در مراحل متعدد آزمودند. نخست مجموعه‌ای از پالاداسایکل‌ها را بررسی کردند تا آن را بیابند که بیشترین فن‌آنتریدینون را تولید می‌کند. سپس کمپلکس آلبومین-پالاداسایکل را ۴۸ ساعت با رده‌های سلولی سرطان کبد، دهانه رحم، پستان و ریه انسان و همچنین با یک رده سلولی غیرسرطانی کشت دادند. پس از ۴۸ ساعت، محصول مورد نظر را در رده‌های سرطانی یافتند اما نه در سلول‌های طبیعی. این هم نشان داد کمپلکس کاتالیزور را از گلوتاتیون محافظت کرده و هم اینکه هدف‌گیری موفق بوده است — واکنش تنها در سلول‌های سرطانی رخ داد. چند تنظیم کوچک تضمین کرد که محصول از کمپلکس جدا شود و آزادانه در سلول حرکت کند. پس از تأیید این موضوع، کمپلکس آلبومین-پالاداسایکل را تغییر دادند تا واکنش نوع مشخصی از فن‌آنتریدینون را تولید کند که بسیار سمی است و در داروهای ضدسرطان استفاده می‌شود. در آزمایش روی رده سلولی سرطان کبد، تولید دارو را درون سلول‌ها مشاهده کردند و سلول‌ها سپس از اثرات سمی دارو آسیب دیدند. مونوکسید کربن موجود در خون نگرانی بالقوه‌ای بود، چون فعال‌سازی تصادفی تولید ماده سمی در خون در طول انتقال می‌توانست سلول‌های خونی را پیش از رسیدن به هدف از بین ببرد. اما در آزمایش، خون عاری از دارو ماند، احتمالاً به این دلیل که مونوکسید کربن موجود در خون به هموگلوبین متصل است و برای واکنش در دسترس نیست. تاناکا می‌گوید: «این کار پیشرفت مهمی در شیمی مصنوعی درمانی در محیط زنده است. در راهبرد درمانی ما، مولکول‌هایی که به‌طور طبیعی در بدن وجود دارند یا در آن تولید می‌شوند — از جمله متابولیت‌های مرتبط با بیماری — به‌عنوان مواد خام شیمیایی درون‌زا برای ساخت مولکول‌های درمانی مستقیماً در محل بیماری به کار می‌روند.» گام بعدی، حرکت از رده‌های سلولی کشت‌شده به مدل‌های حیوانی است.