داروی pelacarsen | کاهش Lp(a) بدون تأثیر بر رخدادهای قلبی

داروی pelacarsen (پلاکارسن)، داروی تجربی شرکت Novartis (نوارتیس) که هدف آن کاهش لیپوپروتئین(a) است، در کارآزمایی فاز ۳ با نام Lp(a) HORIZON نتوانست خطر رخدادهای قلبی‌عروقی عمده را کاهش دهد. نتایج تفصیلی این مطالعه روز شنبه در نشست علمی انجمن قلب آمریکا (AHA – American Heart Association) در شیکاگو ارائه و هم‌زمان در نشریه New England Journal of Medicine منتشر شد. لیپوپروتئین(a) یا Lp(a)، یک عامل خطر ژنتیکی برای بیماری‌های قلبی‌عروقی است که یک نفر از هر پنج نفر آن را حمل می‌کند و هدف درمان‌های نسل جدیدی قرار گرفته که تلاش می‌کنند حملات قلبی، سکته‌ها و مرگ‌ومیر را در افراد در معرض خطر کاهش دهند. این حوزه پژوهشی در حال رشد، پیش‌تر در سال جاری ضربه خورد؛ زمانی که نتایج اولیه نشان داد داروی تجربی سطح Lp(a) را کاهش می‌دهد اما در پایین آوردن پیامدهای جدی ناکام می‌ماند. در این کارآزمایی فاز ۳، ۸ هزار و ۳۲۲ بیمار به‌طور تصادفی به دریافت pelacarsen با دُز ۸۰ میلی‌گرم به‌صورت تزریق زیرجلدی ماهانه یا دارونما اختصاص یافتند. این مطالعه دوسوکور، تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما در ۷۹۷ مرکز در ۴۲ کشور انجام شد و بیماران ۱۸ تا ۸۰ ساله با سابقه بیماری قلبی‌عروقی و سطح Lp(a) برابر یا بالاتر از ۷۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر را شامل می‌شد. ثبت‌نام بیماران از دسامبر ۲۰۱۹ تا ژوئیه ۲۰۲۲ ادامه داشت. میانگین سن بیماران حدود ۶۰ سال بود و ۲۷ درصد آن‌ها زن بودند. داروی pelacarsen یک آنتی‌سنس الیگونوکلئوتید (antisense oligonucleotide) است که تولید Lp(a) در کبد را مهار می‌کند و به‌صورت تزریق ماهانه و خودکار توسط بیمار تجویز می‌شود. میانگین سطح Lp(a) در آغاز مطالعه ۲۳۶ نانومول در لیتر بود. پس از یک سال، این سطح در گروه pelacarsen به ۶۴.۴ نانومول در لیتر رسید؛ کاهشی معادل ۷۷.۷ درصد. در همین مدت، سطح Lp(a) در گروه دارونما تقریباً ثابت ماند و از ۲۳۶ به ۲۳۳.۴ نانومول در لیتر رسید. کاهش Lp(a) پس از ۱۲ ماه درمان ۷۸.۴ درصد و تغییر درصدی میانگین زمانی نسبت به خط پایه در طول حدود پنج سال منفی ۷۳.۹ درصد گزارش شد. در گروه دارونما، این کاهش یک‌ساله ۳.۲ درصد بود و تفاوت درمانی برآوردشده ۷۷.۷ درصد واحد اعلام شد. با این حال، این کاهش چشمگیر به کاهش خطر مرگ قلبی‌عروقی، سکته قلبی غیرکشنده، سکته مغزی غیرکشنده یا بازگشایی فوری عروق کرونر منجر نشد. در پیگیری میانه ۴.۷ ساله، نقطه پایانی اولیه که ترکیبی از مرگ قلبی‌عروقی، سکته قلبی غیرکشنده، سکته مغزی غیرکشنده یا بازگشایی فوری عروق کرونر نیازمند بستری بود، در ۱۲.۳ درصد گروه pelacarsen و ۱۲.۱ درصد گروه دارونما رخ داد (نسبت خطر ۱.۰۲؛ فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰.۹ تا ۱.۱۵؛ P = 0.76). به عبارت دیگر، رخداد نقطه پایانی اولیه در حدود ۱۲ درصد بیماران هر دو گروه مشاهده شد؛ ۵۰۳ بیمار در گروه pelacarsen در مقابل ۵۱۱ بیمار در گروه دارونما. در تحلیل اجزای جداگانه نقطه پایانی نیز تفاوتی میان دو گروه دیده نشد: سکته قلبی با نسبت خطر ۰.۹۹ (فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰.۸۲ تا ۱.۱۸)، سکته مغزی با نسبت خطر ۱.۰۶ (۰.۸۲ تا ۱.۳۷)، بازگشایی فوری عروق با نسبت خطر ۱.۰۴ (۰.۸ تا ۱.۳۶) و مرگ قلبی‌عروقی با نسبت خطر ۰.۹۳ (۰.۷۳ تا ۱.۱۹). در زیرگروه بیمارانی که سطح Lp(a) پایه آن‌ها برابر یا بالاتر از ۹۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر بود نیز نرخ رخداد نقطه پایانی اولیه در هر دو گروه ۱۲.۳ درصد بود (نسبت خطر ۱.۰۰؛ فاصله اطمینان ۹۵ درصد: ۰.۸۷ تا ۱.۱۵؛ P = 0.99). از نظر ایمنی، عوارض جانبی جدی در ۳۷.۳ درصد بیماران گروه pelacarsen و ۴۱.۱ درصد بیماران گروه دارونما رخ داد. با این حال، عوارض جانبی به‌طور کلی در گروه pelacarsen شایع‌تر بود؛ از جمله علائم شبیه آنفلوانزا، واکنش‌های محل تزریق و سایر رخدادهایی که به قطع دائمی داروی مطالعه منجر شد. نرخ عوارض جانبی منجر به قطع دارو در گروه pelacarsen ۲۰.۶ درصد در مقابل ۷.۵ درصد در گروه دارونما بود و نرخ کلی قطع دارو ۳۵.۱ درصد در مقابل ۱۸.۳ درصد. پژوهشگران همچنین به واکنش‌های نادر حساسیتی در گروه pelacarsen اشاره کردند. در همین حال، pelacarsen با کاهش LDL کلسترول نیز همراه بود؛ پس از یک سال، LDL در گروه pelacarsen به ۶۲.۳ میلی‌گرم در دسی‌لیتر رسید، در حالی که در گروه دارونما به ۷۱.۲ میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش یافت. به‌طور کلی، pelacarsen سطح LDL را ۱۳.۳ درصد واحد نسبت به دارونما کاهش داد. استیون ای. نیسن (Steven E. Nissen)، مدیر علمی ارشد مؤسسه قلب، عروق و قفسه سینه در کلینیک کلیولند و پژوهشگر ارشد این مطالعه، گفت نتایج ناامیدکننده بود و او را «به‌شدت شگفت‌زده» کرد. او در نشست خبری گفت: «همه، از جمله خود من، باور داشتند که کاهش قابل‌توجه سطح لیپوپروتئین(a) خطر رخدادهای قلبی‌عروقی عمده را کاهش می‌دهد. در اینجا به‌سادگی هیچ شاهدی وجود ندارد که افرادی که کاهش بیشتری داشتند، وضعیت بهتری پیدا کردند.» او افزود: «اگرچه این نتایج ناامیدکننده است، اما بینش‌های علمی ارائه می‌دهند که به پژوهش‌های آینده کمک می‌کند. کارآزمایی Lp(a) HORIZON پایان ماجرا نیست. کارآزمایی‌های در حال انجام، جمعیت‌های متفاوت و درمان‌های متفاوت را بررسی می‌کنند. یک کارآزمایی واحد شاهد قطعی عدم فایده کاهش Lp(a) به‌عنوان راهبردی برای کاهش خطر قلبی‌عروقی نیست.» تحلیل‌های گسترده جداگانه‌ای نیز در AHA 2026 ارائه و هم‌زمان در NEJM Evidence منتشر شد که به تحلیل «در حین درمان»، درمان بدون وقفه (بیمارانی که مطالعه را بدون قطع درمان بیش از ۶۰ روز کامل کردند)، تحلیل رخدادهای کل و زیرگروه‌های بیماران بر اساس ویژگی‌های پایه از جمله Lp(a)، LDL-C و hsCRP می‌پرداخت. در این تحلیل‌ها نیز تفاوتی در پیامد اولیه مشاهده نشد: در بیماران تحت درمان نسبت خطر ۰.۹۸ (۰.۸۵ تا ۱.۱۲)، در بیماران با درمان بدون وقفه ۱.۰۹ (۰.۸۹ تا ۱.۳۴)، در رخدادهای کل نسبت نرخ ۱.۰۰ (۰.۸۷ تا ۱.۱۴)، در بیمارانی که کاهش Lp(a) آن‌ها بیش از میانه ۱۷۰ نانومول در لیتر بود ۱.۰۹ (۰.۹۲ تا ۱.۲۹) و در بیمارانی که سطح Lp(a) آن‌ها کمتر از میانه ۶۹.۵ نانومول در لیتر رسید ۱.۱۰ (۰.۹۳ تا ۱.۲۹). نیسن محدودیت‌های مطالعه را نیز برشمرد؛ از جمله اینکه مطالعه فقط بیماران با سابقه رخداد قلبی‌عروقی را شامل می‌شد و اثرات آن در جمعیت پیشگیری اولیه بررسی نشده است. به گفته او، نتایج فقط به pelacarsen قابل تعمیم است و درمان‌های siRNA ممکن است Lp(a) را به میزان بیشتری کاهش دهند و بهتر تحمل شوند. هیچ مطالعه دیگری برای pelacarsen برنامه‌ریزی نشده است، اما داروهای مشابه در خط توسعه قرار دارند: lepodisiran از شرکت Eli Lilly، olpasiran از Amgen و zerlasiran از Silence Therapeutics. همه این‌ها تزریقی هستند و با مسدود کردن توانایی کبد در تولید Lp(a) عمل می‌کنند، اما از رویکردهای متفاوتی استفاده می‌کنند؛ pelacarsen یک آنتی‌سنس الیگونوکلئوتید است و بقیه از فناوری RNA مداخله‌گر کوچک (siRNA) بهره می‌برند و ممکن است عوارض کمتری مانند واکنش‌های محل تزریق داشته باشند.